Doença de Niemann-Pick tipo C: nova variante patogênica associada a forma clínica infantil

Abstract

Introdução: A doença de Niemann-Pick tipo C (NP-C) é uma rara desordem de depósito lisossômico causada por mutações autossômicas recessivas nos genes NPC1 (18q11.2) em 95% das famílias ou NPC2 (14q24.3) em 4% dos casos. Caracteriza-se por acometimento multissistêmico, variando desde sinais precoces como ascite fetal, esplenomegalia, doença hepática neonatal incluindo colestase prolongada, até progressivo e irreversível comprometimento do sistema nervoso central que pode se iniciar na infância, adolescência ou vida adulta. Possui manifestações neurológicas características, incluindo a paralisia supranuclear do olhar vertical, sinais de envolvimento cerebelar (ataxia, distonia, disartria e disfagia), cataplexia gelástica, convulsões, demência e distúrbios psiquiátricos. Por se tratar de doença rara, os estudos de correlação genótipo versus fenótipo são fundamentais para o entendimento das bases moleculares da patologia e, consequentemente, abre caminhos para futuros estudos em busca de métodos diagnósticos e de tratamento. Métodos: Relata-se os achados clínicos e laboratoriais de quatro pacientes de diferentes famílias diagnosticados com NP-C, bem como as alterações moleculares detectadas nos éxons do gene NPC1 por meio de sequenciamento direto. Resultados: Quatro pacientes com NP-C, dois do sexo masculino e duas do sexo feminino, tiveram as primeiras manifestações clínicas ainda na infância, um permanecendo ainda sem acometimento neurológico importante, sendo diagnosticado por apresentar ascite fetal. Dois dos casos eram primos; os outros desconheciam parentesco entre si. O início dos sintomas detectados variou desde período intraútero a 18 meses, e se constituíram de ascite fetal, esplenomegalia, colestase, regressão motora, espasticidade, disfagia, prejuízo cognitivo e convulsões. Paralisia supranuclear vertical foi observada nos três pacientes com envolvimento neurológico, e a cataplexia gelástica ausente em somente um dos pacientes. Os níveis de quitotriosidase sérica esteve aumentado para todos os pacientes, e a atividade da esfingomielinase ácida foi normal ou pouco diminuída em relação aos valores de referência. O sequenciamento do gene NPC1 revelou quatro variantes, dentre as quais p.A1035V, p.Q710Rfs, p.P1007A foram previamente descritas e sua patogenicidade atestada, enquanto p.E1166K, descrita pela primeira vez neste trabalho, foi encontrada em heterozigose composta e sua patogenicidade foi avaliada in silico, com a indicação de que essa alteração pode acarretar mudanças danosas a proteína codificada pelo gene. Conclusão: O conhecimento da variabilidade genética e fenotípica dos casos estudados permite maior entendimento da história natural das doenças raras, fornecendo ferramentas para a conscientização entre médicos não-geneticistas e aumentando a suspeição dessas patologias. Além disso, descreve-se uma nova variante molecular e os sinais clínicos a ela associados.