Obtenção e caracterização de uma dispersão sólida da etionamida utilizando o ácido p-aminobenzóico como coformador

Abstract

RESUMO: A obtenção de dispersões sólidas de fármacos (DSFs) tem sido utilizada como alternativa para melhorar as propriedades físico-químicas destes compostos, tal como a melhoria da sua hidrossolubilidade. Este trabalho objetivou a obtenção e a caracterização de uma DSF do tuberculostático Etionamida (ETA), utilizando o ácido p-aminobenzóico (PABA) como coformador, via Moagem Mecanoquímica (MM). Inicialmente, foi realizada a modelagem molecular destes compostos por meio do estudo teórico empregando a Teoria do Funcional da Densidade (DFT). Em seguida, foram obtidas misturas binárias de ETA-PABA em diferentes razões molares via MM. Estas misturas binárias foram caracterizadas por Difração de Raios X pelo Método do Pó (DRXP) e por Calorimetria Exploratória Diferencial (DSC). Os resultados obtidos a partir do estudo DFT dos compostos de partida mostraram a ocorrência de regiões eletrofílicas e nucleofílicas representadas por grupos funcionais e, portanto, passíveis de interação. Assim, observou-se que o grupamento tioamida (região eletrofílica) da ETA pode interagir com o grupamento carboxílico (regiões nucleofílicas) do PABA. As análises por DRXP das misturas binárias de ETA-PABA obtidas neste estudo, não evidenciaram a ocorrência de interações intermoleculares entre a ETA e o PABA. Entretanto, as curvas de DSC destas misturas mostraram a existência de interação física entre estes compostos para a mistura binária ETA-PABA (1:1), resultando na formação de uma nova DSF, do tipo eutético. Esta DSF apresentou um único evento endotérmico relativo à sua fusão em 128,03 ºC (Tonset). Esta temperatura foi inferior às temperaturas de fusão dos compostos de partida, indicando a melhoria da hidrossolubilidade da ETA quando presente na DSF obtida neste estudo. Desta forma, o material obtido neste trabalho é promissor para a melhoria da biodisponibilidade e da eficácia terapêutica da ETA no tratamento da tuberculose, bem como para a redução dos seus efeitos colaterais.__ABSTRACT: Obtaining solid dispersions of drugs (DSFs) has been used as an alternative to improve the physicochemical properties of these compounds, such as improving their water solubility. This work aimed to obtain and characterize a DSF of the tuberculostat Ethionamide (ETA), using pAminobenzoic acid (PABA) as a coformer, via Mechanochemical Milling (MM). Initially, molecular modeling of these compounds was performed using Density Functional Theory (DFT) based study. Then, binary mixtures of ETA-PABA at different molar ratios were obtained via MM. These binary mixtures were characterized by Powder X-ray Diffraction (XRD) and by Differential Scanning Calorimetry (DSC). The results obtained by the DFT study of the starting compounds showed the occurrence of electrophilic and nucleophilic regions represented by functional groups and, therefore, amenable to interaction. Thus, it was observed that the thioamide grouping (electrophilic region) of ETA can interact with the carboxyl grouping (nucleophilic regions) of PABA. The XRD analyses of the binary ETA-PABA mixtures obtained in this study did not show the occurrence of intermolecular interactions between ETA and PABA. However, the DSC curves of these mixtures showed the existence of physical interaction between these compounds for the binary mixture ETA-PABA (1:1), resulting in the formation of a new DSF, of the eutectic type. This DSF showed a single endothermic event related to its melting at 128.03 °C (Tonset). This temperature was lower than the melting temperatures of the starting compounds, indicating the improved water-solubility of ETA when present in the DSF obtained in this study. Thus, the material obtained in this work is very promising for improving the bioavailability and therapeutic efficacy of ETA in the treatment of tuberculosis, as well as for reducing its side effects.